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啟迪禾美衰老科學(xué)創(chuàng)研中心在國際頂級(jí)期刊參與提出線粒體自噬抗衰新機(jī)制打印

發(fā)布時(shí)間：2020-10-27來源：?jiǎn)⒌虾堂?/span>

10月27日，福州大學(xué)教授、啟迪禾美科學(xué)顧問楊宇豐教授在細(xì)胞出版社(Cell Press)發(fā)行的細(xì)胞與分子生物學(xué)國際頂級(jí)期刊《Molecular Cell》（影響因子15.6）以長文在線發(fā)表了研究論文《Paradoxical Mitophagy Regulation by PINK1 and TUFm》,揭示了一種由PINK1和TUFm所介導(dǎo)的抗衰線粒體自噬調(diào)控新途徑，為篩選以線粒體系統(tǒng)為核心的抗衰活性物提供了重要的理論基礎(chǔ)。本研發(fā)論文由包括福州大學(xué)生命科學(xué)研究所、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華長三角研究院衰老科學(xué)創(chuàng)新研發(fā)中心、清華長三角研究院浙江省應(yīng)用酶學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津大學(xué)等在內(nèi)的學(xué)術(shù)研發(fā)機(jī)構(gòu)共同完成；啟迪禾美CTO、清華長三角研究院衰老科學(xué)創(chuàng)新研發(fā)中心科學(xué)家李鈞翔博士參與了本項(xiàng)研究。

線粒體自噬學(xué)說成為抗衰新熱點(diǎn)

細(xì)胞衰老是包括皮膚老化，臟器細(xì)胞老化在內(nèi)幾乎所有器官老化的底層原因。細(xì)胞內(nèi)的線粒體（Mitochondria）是細(xì)胞的能量發(fā)生器，線粒體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)保證了細(xì)胞的活力。因此線粒體衰老是細(xì)胞衰老的底層原因之一。

由日本科學(xué)家Yoshinori Ohsumi發(fā)現(xiàn)的自噬理論（Autophagy）獲得了2016年的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)，研究發(fā)現(xiàn)自噬機(jī)制是細(xì)胞自我質(zhì)控和淘汰老化的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，保持細(xì)胞健康活力的重要機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)的自噬類別中有一類稱為線粒體自噬（Mitochondrial Autophagy; Mitophagy），參與線粒體的質(zhì)量控制：產(chǎn)能效率低下或者受損的線粒體被選擇性的清除，從而維持線粒體整體的質(zhì)量。如果線粒體自噬途徑受阻，亞健康狀態(tài)的線粒體將得不到及時(shí)的清理而逐步堆積，產(chǎn)生惡性循環(huán)，譬如產(chǎn)生更多的活性氧自由基等，最終影響細(xì)胞的最優(yōu)活性，并且可能引發(fā)系統(tǒng)水平的炎癥反應(yīng)。另一方面，線粒體自噬過度活躍將導(dǎo)致線粒體數(shù)量出現(xiàn)嚴(yán)重短缺。

因此，精確調(diào)控線粒體自噬活力是維持細(xì)胞年輕化，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞“脫毒”的底層機(jī)制。今年第31屆IFSCC國際化妝品科學(xué)大會(huì)(日本橫濱)上，Yoshinori Ohsumi教授應(yīng)邀做了大會(huì)的主題開場(chǎng)演講，這也說明了這一系列發(fā)現(xiàn)對(duì)消費(fèi)健康領(lǐng)域的未來帶來的劃時(shí)代意義。

線粒體自噬研究的新發(fā)現(xiàn)——平衡機(jī)制假說

在線粒體自噬學(xué)說的基礎(chǔ)研究中，先前的研究表明PINK1, Parkin和Ubiquitin蛋白在線粒體自噬啟動(dòng)中發(fā)揮了重要的作用，但是其中如何精細(xì)化的實(shí)現(xiàn)對(duì)新老線粒體的動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制沒有得到清晰的詮釋，對(duì)線粒體自噬調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)的活性成分開發(fā)形成了技術(shù)瓶頸。

而在本研究中，研發(fā)人員首次發(fā)現(xiàn)了PINK1和TUFm介導(dǎo)的線粒體自噬動(dòng)態(tài)平衡的嶄新調(diào)節(jié)機(jī)制。TUFm除了具備先前已知的調(diào)控線粒體蛋白生產(chǎn)的功能外，還可以充當(dāng)細(xì)胞器自噬受體促進(jìn)線粒體自噬；另一方面，TUFm蛋白在線粒體外表面通過與PINK1互作而被磷酸化，卻能反過來抑制線粒體自噬。因此，PINK1與TUFm 一起構(gòu)成了一把調(diào)控線粒體自噬的雙刃劍，幫助實(shí)現(xiàn)線粒體自噬的精細(xì)化調(diào)控。

論文中新發(fā)現(xiàn)的一種由PINK1與TUFm介導(dǎo)的線粒體自噬的雙刃劍調(diào)節(jié)機(jī)制

引入線粒體自噬抗衰活性成分體外篩選模型

值得關(guān)注的是，本次研究中引入了兩套量化鑒定細(xì)胞中線粒體自噬的全新細(xì)胞功效模型。

mKeima體系：【向細(xì)胞中轉(zhuǎn)染帶有線粒體靶向序列的mKeima基因的質(zhì)粒，mKeima蛋白最終會(huì)被定位于線粒體基質(zhì)內(nèi)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體的特異性標(biāo)記。mKeima蛋白在pH 4和pH 7表現(xiàn)為不同的熒光激發(fā)性質(zhì)，使用兩種不同激發(fā)波長的激光激發(fā)同一個(gè)細(xì)胞，其發(fā)射光強(qiáng)的比值可以表征線粒體自噬水平。】

mitoTimer體系：【將Timer基因與線粒體靶向序列結(jié)合，獲得的MitoTimer蛋白能夠在線粒體富集，實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體狀態(tài)的檢測(cè)。Timer蛋白是紅色熒光蛋白dsRed的突變體，其熒光光譜會(huì)因?yàn)門yr67殘基氧化而不可逆地從綠色變?yōu)榧t色。MitoTimer蛋白能夠在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在數(shù)天以上，因此適合用于較長時(shí)間的跟蹤檢測(cè)。紅/綠熒光發(fā)射強(qiáng)度比值上升，表示線粒體蛋白周轉(zhuǎn)的能力減弱，能夠反映線粒體衰老程度的加深，從而實(shí)現(xiàn)了線粒體年輕化程度的定量。】

論文中利用線粒體自噬功效模型進(jìn)行的功效評(píng)價(jià)案例

在以上篩選模型的基礎(chǔ)上，研究人員通過添加不同的受試物（比如活性肽成分），利用流式細(xì)胞儀或者共聚焦顯微鏡進(jìn)行分析，根據(jù)其發(fā)射光強(qiáng)比值相對(duì)于對(duì)照的變化情況，判斷線粒體自噬及衰老程度加強(qiáng)或者減弱，從而確定目的受試物在線粒體質(zhì)量控制過程中的作用。以該模型作為量化篩選線粒體自噬調(diào)控活性成分的基礎(chǔ)，將為抗衰老化妝品原料開發(fā)提供全新思路。

啟迪禾美專注于增齡性衰老問題的生物活性肽解決方案，并不斷通過與國內(nèi)外衰老基礎(chǔ)研究的科研院所進(jìn)行深度合作，探索活性肽創(chuàng)新研發(fā)體系和活性肽創(chuàng)新成分轉(zhuǎn)化機(jī)遇。啟迪禾美也將在未來基于線粒體自噬的研究成果和相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，持續(xù)開發(fā)和布局一系列抗衰活性肽創(chuàng)新原料和產(chǎn)品解決方案。